O descobrimento e reposicionamento de drogas na era das ciências ômicas

O desenvolvimento de um fármaco não é processo simples. Envolve três etapas (descobrimento, fase pré-clínica, desenvolvimento clínico) que, somadas, requerem muitos anos até o desenvolvimento do produto final.


A fase de descoberta, que compreende a identificação da atividade de um composto, pode ser conduzida de diferentes formas. No entanto, testar moléculas sem qualquer direcionamento pode ser altamente custoso, trabalhoso e frustrante. Dessa forma, os cientistas desenvolveram estratégias para aumentar a eficiência do processo de descobrimento. A triagem de compostos de ação conhecida já aprovados como medicamentos (reposicionamento) aliada a dados baseados em genômica é um exemplo bastante promissor.


GWASss

Embora drogas já comercializadas demonstrem segurança e eficácia para uma doença particular, para que uma droga possa ser reposicionada, é preciso demonstrar a eficácia da mesma à nova indicação. Nesse contexto, o conhecimento sobre a fisiopatologia de doenças humanas representa o componente vital ao reposicionamento.

A utilização das ciências ômicas no reposicionamento têm sido bastante eficaz, pois revela características biológicas importantes que auxiliam na identificação de compostos úteis ao reposicionamento.


Mas como?


Por estudos de associação entre alterações em sequências de nucleotídeos e características de interesse (GWASss, Genome-wide association studies).


Esses estudos permitem identificar variantes associadas com fenótipos clinicamente relevantes, relacionar determinados sinais a genes e redes biológicas e, assim, identificar novos alvos de drogas e oportunidades para o tratamento. Além disso, pode determinar o modo de ação de uma droga, avaliar a eficácia terapêutica e os efeitos colaterais.


Um exemplo de aplicação: Doença de Crohn


A doença de Crohn representa o mais completo estudo de caso para o reposicionamento de drogas. Essa enfermidade corresponde a uma doença inflamatória intestinal que exibe grande contribuição de uma variação comum na arquitetura genômica. Umas das primeiras regiões genômicas descritas que possuem associação com a doença foi a IL23R. Essa codifica a interleucina-23, uma citocina pro-inflamatória, importante na diferenciação de tipos específicos de célula T.


Dados gerados por GWASss foram importantes na indicação de um reposicionamento de drogas que tinham como alvo a IL23R, pois foi detectada uma variante incomum, com efeito protetivo à doença. A inibição desse gene, portanto, corresponde a uma estratégia farmacológica.

Inclusive, o fármaco ustekinumab, aprovado inicialmente para o tratamento da psoríase, foi aprovado para o tratamento da doença de Crohn moderada a severa nos EUA, Europa e Austrália.


O que podemos esperar

Existem diversas estratégias baseadas em genômica para identificação de novos alvos para reposicionamento bem como diversas aplicações que objetivam não só aprimorar a descoberta, mas também o desenvolvimento de medicamentos.


O aprimoramento das tecnologias ômicas, certamente trará muito benefícios à medicina e farmacologia humanas, pois permitem o entendimento de uma doença de maneira holística e não da maneira fragmentada (por especialidade, por exemplo) como de costume.


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Referência

(2020) Kiriiri G. K. et al. Exploring different approaches to improve the success of drug Discovery and development projects: a review. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 6, nº27.


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